Das maßgeschneiderte Medikament

"Schulzol" für Herrn Schulz, "Meierbene" für Frau Meier: Die Pharmakogenetik will in Zukunft Krankheiten künftig individueller und damit spezifischer als je zuvor behandeln

“So, Frau Sander, dies ist ihr neues Kreislaufpräparat mit der exakten Dosierungsanleitung.” Dr. Helmut Berger überreicht seiner Patientin eine gelbe Packung mit einem Begleittext. “Na, ja, wenn es unbedingt sein muß, Herr Doktor – sie wissen ja, bei dem vorhergehenden Medikament wurde mir immer so schwindelig.”

Elisabeth Sander wirkt verunsichert. “Ich habe guten Grund zu der Annahme, dass ihnen dieses Präparat wesentlich besser bekommt,” versucht der Arzt sie zu beruhigen. “Wegen der Nebenwirkungen haben wir ja auch einen Gencheck gemacht”, fügt er hinzu. “Und dieses Präparat entspricht ihrem genetischen Profil wesentlich besser.” Frau Sander blickt den Arzt fragend an. “Aber warum haben Sie mir wegen der Dosierung einen Begleittext geschrieben – steht das nicht auf dem Beipackzettel?” “Nein”, erwidert der Arzt. “Solche allgemeinen Angaben treffen immer nur auf einen bestimmten Prozentsatz der Bevölkerung zu. Sie benötigen nur knapp die Hälfte der empfohlenen Dosierung – auch das hat ihr Gentest ergeben.”

Noch beinhaltet dieser fiktive Dialog zwischen Arzt und Patientin einige Takte Zukunftsmusik. Aber nicht mehr lange, denn rund um den Globus forschen Pharmaunternehmen, oftmals auch gemeinsam mit Universitäten, an neuen Therapieformen. Einen besonders vielversprechenden Ansatz bietet die “individuelle Medizin”. Sie basiert auf den Erkenntnissen der Genanalytik und wird deshalb auch “Pharmakogenomik” genannt. Dahinter steckt das Ziel, Krankheiten künftig “individueller” und damit spezifischer als je zuvor behandeln zu können.

Ärzte schiessen ins Blaue

Zurück zur Gegenwart: “Erwachsene und Kinder über zwölf Jahre nehmen zweimal täglich eine Tablette zu 20 Milligramm”, so steht es auf vielen Beipackzetteln. Nicht erwähnt ist, dass derartige Dosierungsanleitungen immer das Ergebnis klinischer Studien mit Hunderten von Teilnehmern reflektieren. Dabei handelt es sich um Durchschnittswerte, welche die Unterschiede zwischen den Individuen nicht ausreichend berücksichtigen.

So werden Arzneimittel in aller Regel nach einfachen Kriterien wie Gewicht oder Leber- und Nierenfunktion dosiert. Ein Raster, das nach der Einschätzung von führenden Experten entschieden zu grob ist. In der Praxis führt dies beispielsweise dazu, dass viele Patienten, die entweder mit überhöhtem Blutdruck zu kämpfen haben oder unter Depressionen leiden, oftmals drei oder vier verschiedene Arzneien ausprobieren müssen, um ein befriedigendes Resultat zu erzielen.

“Die Ärzte wagen bei jeder Therapie im Prinzip einen Schuß ins Blaue”, bringt George Poste, Forschungsleiter bei SmithKline Beecham, das Problem auf den Punkt. Und Mark Levin, Vorstandsvorsitzender der Biotech-Firma Millenium Pharmaceuticals in Cambridge/Massachusetts, schätzt sogar, dass zwischen 20 und 40 Prozent aller Patienten die falschen Medikamente bekommen.

Derartige Fehlschläge will die pharmazeutische Industrie künftig weitgehend verhindern. “Ärzten wird es schon bald möglich sein, mit Hilfe von Gen-Tests im Voraus zu bestimmen, ob und in welcher Dosierung ein Medikament bei einem bestimmten Patienten wirkt oder aber Nebenwirkungen hervorruft”, prophezeit Prof. Dr. Allan Roses, Leiter der Genetik-Forschung des Pharmakonzerns GlaxoWellcome.

Am Universitätsklinikum Benjamin Franklin (UKBF) der Freien Universität Berlin erforscht eine Arbeitsgruppe um Dr. Stefan-Martin Herrmann den individuellen Stoffwechsel von Arzneimitteln, die für Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden. In einem aktuellen Forschungsprojekt haben Wissenschaftler am UKBF jetzt gemeinsam mit dem Kardiologen Prof. Karl-Josef Osterziel von der Franz-Volhard-Klinik am Max-Delbrück-Centrum einen Gen-Polymorphismus entdeckt, welcher die Sterblichkeit bei Patienten mit einer speziellen Form der chronischen Herzinsuffizienz entscheidend beeinflußt. Dieses Gen ist für die Bildung eines Endothelin-Rezeptors auf der Oberfläche verantwortlich, was bildlich betrachtet einer “Andockstelle” entspricht.

Die Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen waren frappierend. So starben Patienten, welche diesen Polymorphismus auf dem Endothelin-Rezeptor-Gen trugen, mit einer rund fünffach höheren Wahrscheinlichkeit zwei Jahre nach der Diagnosestellung als solche, die diese Variante nicht aufwiesen. Diese Entdeckung dürfte entscheidende Bedeutung für die künftige medikamentöse Therapie haben. So insbesondere bei Patienten, welche diesen Endothelin-Rezeptor blockieren. “Heute können wir vom genetischen Code ausgehend feststellen, welche Patientengruppen besser oder schlechter von einem bestimmten Medikament profitieren”, verdeutlicht Osterziel.

In der Tat schlägt bei rund 14 Prozent aller Asthma-Patienten das ansonsten sehr effektive Medikament Zafirlukast nicht an, weil diese in ihrem Erbgut eine Gen-Variante tragen, welche die Wirkung der Arznei blockiert. Bei fünf Prozent aller HIV-Patienten ruft das Anti-Aids-Medikament Ziagen wiederum eine lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktion hervor. Ein weiteres Beispiel dafür, dass ein aufgrund von Polymorphismen veränderter Metabolismus eines Arzneimittels zu toxischen Nebenwirkungen führt, ist die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT).

Die Thiopurine werden zur Behandlung der kindlichen Leukämie und des Morbus Crohn eingesetzt, wobei sie durch die TPMT metabolisiert werden. Aufgrund genetischer Polymorphismen gibt es eine Reihe von Patienten mit erniedrigter TPMT-Aktivität, als deren Folge eine verminderte Metabolisierung der Thiopurine und ein entsprechender Anstieg der Plasmaspiegel beobachtet wird, was zu gravierenden Blutbildungsstörungen – auch mit tödlichem Ausgang – führen kann. Durch Genotypisierung lassen sich Patienten mit erniedrigter TMPT-Aktivität identifizieren und durch Verabreichung einer geringeren Arzneimitteldosis die schwere Toxizität vermieden werden.

Auch das tragische Schicksal von Hannelore Kohl, die an einer seltenen und durch Penicillin induzierten Lichtallergie litt, wäre mit Hilfe der Pharmakogenetik wahrscheinlich vermeidbar gewesen. “Mit Hilfe von DNA-Analysen wird sich das Risiko solcher Komplikationen erheblich – sagen wir um eine Zehnerpotenz – senken lassen”, prophezeit Roses.

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